多西环素研究的文献综述|研究文献综述
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2019-10-14 08:01:22 投稿作者: 点击:

多西环素研究的文献综述

多西环素研究的文献综述 中图分类号:S859.79+6 文献标识码:B 文章编号:
1007-273X(2012)12-0010-04 多西环素(Doxycycline)又名脱氧土霉素、强力霉素, 为四环素类常见抗菌药物之一。其化学名称为6-甲基-4-(二 甲氨基)-3,5,10,12,12α-五羟基-1,11-二氧代-1,4, 4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半 乙醇半水合物,分子式为C22H24N2O8(图1),分子量为 512.93[1]。多西环素作为半合成类抗菌药,其抗菌活性和 组织穿透力强,并具有体内分布广,临床上使用无明显肾毒 性副作用,半衰期较长、较高的生物利用度等诸多优点。盐 酸多西环素对革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体和立 克次氏体等有明显的抗菌效果。盐酸多西环素粉针剂、注射 液等多种制剂在我国兽医临床上已得到较为广泛的应用。目 前,主要用于防治畜禽支原体(M. Pneumonia)感染引起的 肺炎,大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌(Salmonella)引起 的腹泻,布氏杆菌病(Brucellosis)、鹦鹉热(Psittacosis) 以及水产养殖、养蜂中多种感染性疾病的预防和治疗[2,3]。

1 理化性质 四环素类为具有α并四苯衍生物,引起该类药物表现不 同的生物学特性的关键在于其四环素母核5、6、7位置上取 代基的不同[4]。与同类药物比较,盐酸多西环素因其四环 素母核5、6取代基不同,所以其脂溶性表现较好,使透过生物膜的穿透能力大大提高,体内吸收快速且分布广泛[5], 其抗菌活性也增强,表现为其可以对细菌产生杀菌作用。因 此,使用盐酸多西环素也可降低其耐药菌株的产生,同时表 现出与天然四环素类无明显交叉耐药性,而且在体内代谢的 消除半衰期t1/2β长达15~22h,其持续的治疗作用表现较 好。

临床上常用的多西环素的药物形式为其盐酸盐 (Doxycycline Hyclate),物理形状为结晶性粉末状,颜 色为淡黄色或黄色,无臭而味苦。在水或甲醇中易溶解,乙 醇或丙酮中呈现微溶状态,在氯仿中则几乎不溶解[6]。而 盐酸多西环素水溶液的稳定性极差,当pH在2.0~3.0时,1% 盐酸多西环素水溶液的解离常数可为3.5、7.7和9.5,此种 理化状态极容易发生氧化反应。由此可见,当使用普通片剂、 可溶性粉剂或预混剂时,对动物特别是单胃动物盐酸多西环 素将因为氧化或解离而失效。降低其使用效果,严重影响该 药的临床使用。如何解决以上问题成为困扰药学的重要问题 之一。

2 抗菌原理与抗菌活性 2.1 抗菌机理 盐酸多西环素的抗菌原理是与细菌核蛋白体A单位特异 性结合,具体位点表现在细菌核蛋白体 30 S亚基上,阻断 氨酰tRNA结合到mRNA,达到阻止肽链延伸的目的,使细菌蛋 白质合成受阻表现为抑杀细菌的作用。再者,盐酸多西环素可以导致细菌细胞膜通透性增大,使细菌细胞内的遗传物质 和其他重要成分外泄,阻止蛋白质肽链释放,抑制细菌DNA 复制等综合作用产生抑杀细菌的药理作用。盐酸多西环素还 具有抗炎、抗肿瘤作用[7],主要表现在盐酸多西环素具有 对细胞凋亡(Apoptosis)的阻止作用,对齿龈的成纤维细 胞生长和机体中创伤愈合起促进作用,并对由炎症细胞作用 而形成的特定间质金属蛋白酶(MMPs)表现出抑制作用。

2.2 抗菌活性 作为广谱抗生素的盐酸多西环素,具有广谱、高效和长 效等诸多优点,对许多细菌都具有抑制或杀灭的作用。在类 别上,因抑菌作用快速,归属于快速抑菌剂类,浓度高时表 现为杀菌作用。作为半合成类的第二代四环素类药物,其抗 菌谱和第一代四环素相类似,但抗菌活性则比第一代的金霉 素、四环素、土霉素等提高了4倍[8,9],是目前临床上常 用的抗菌活性最强的四环素类抗菌素。

盐酸多西环素的抗菌谱广,包括肠球菌(Enterococcus)、 肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌 (Staphyloccocus aureus)、炭疽杆菌(Bacillus anthraci)、 大肠杆菌(E. coli)、沙门氏菌(Salmonella)、流感嗜 血杆菌(Haemophilus influenzae)、布氏杆菌(Brucella)、 衣原体(Chlamydia)、支原体(mycoplasma)、立克次氏 体(Rickettsia)、螺旋体(Spirochaeta)等,同时具有 一定的抗寄生虫作用(主要是对球虫等少数寄生原虫类具有抗虫作用)。

诸多试验证明,盐酸多西环素对G+需氧菌和部分G-杆菌 有良好的抗菌效果,对支原体、衣原体和立克次氏体非常敏 感[10]。目前在人医临床中,针对泌尿系统、生殖系统及沙 眼衣原体临床治疗较好的药物为盐酸多西环素。李仲兴等 [11]报道盐酸多西环素对124株表皮葡萄球菌的MIC为2 mg/mL,对42株溶血葡萄球菌的MIC为4 mg/mL,结果表明两 种球菌对盐酸多西环素非常敏感,其敏感率分别为96.77%和 100%。袁喆等[12]得出盐酸多西环素对大肠杆菌的MIC为8 μ g/mL,对嗜血杆菌的MIC为 4 μg/mL:对克雷伯菌的MIC为4 μg/mL;
韦建强等[13] 得出对猪肺炎支原体的MIC为0.219 μg/mL。江丽等[14]通 过体外抑菌试验表明盐酸多西环素对大肠杆菌的MIC为 4mg/L。研究表明盐酸多西环素对禽病中鸡败血衣原体的MIC 为0.125μg/mL[15]。Bousquet等[16]曾报道盐酸多西环素 对肺炎克雷伯菌的MIC为0.5 μg/mL,Croubels等[17]研究 表明,盐酸多西环素对多杀性巴氏杆菌和猪胸膜肺炎放线杆 菌的MIC为0.25~0.50 μg/mL,对支气管腐败杆菌的MIC为 0.25~1.00 μg/mL。

2.3 与其他药物的相互作用 相关研究表明,盐酸多西环素和口服避孕药具有拮抗作 用,含铝、镁、钙等的抗酸制剂及含铁制剂对盐酸多西环素 的吸收有影响。对肝微粒体活性起诱导作用的抗惊厥药物如苯妥英、巴比妥、苯巴比妥和卡马西平等,会降低盐酸多西 环素的血药浓度和缩短其半衰期,故在同时使用这些药物时 应该加以注意,配以相应的给药剂量以满足临床用药的需要。

3 药动学特征 3.1 吸收和分布 高脂溶性和强组织穿透力的作用特点决定了盐酸多西 环素吸收后能够在组织和体液中广泛且快速地分布。其中, 在胸导管淋巴液、腹水、肠组织、眼和前列腺等组织中较为 集中,分布比例可达60%~75%[18]。该药口服吸收完全,吸 收率大于90%,进食对药物的吸收几乎不造成影响[19]。单 剂量口服在胆汁中的浓度可达同期血药浓度的10~20倍,表 观分布容积(Vd)为0.7 L,蛋白质结合率为80%~93%。盐 酸多西环素在不同动物体内由于其种属、个体差异以及生理 状态等多种原因,导致其药动学参数具有显著的差异化特征。

如不同动物使用盐酸多西环素其半衰期(t1/2β)分别为:
泌乳山羊16.63 h,犬6.99 h,猫4.56 h,母牛和母羊24.75 h,犊牛9.5 h,表现出明显的差异化特征。为此临床中针对 不同的动物常常使用不同的治疗给药方案。

3.2 盐酸多西环素在猪体内的药物动力学研究 盐酸多西环素在猪体内的药物动力学的研究在国内外 均有较多报道。李伟等[20]选用健康猪7头,运用拉丁方设 计对单剂量静注盐酸多西环素普通注射液、肌注10%和20%盐 酸多西环素注射液的药动学进行了分析,确定以20 mg/kg盐酸多西环素为核定给药剂量,采用高效液相色谱法(HPLC) 检测血药浓度,血药浓度-时间数据采用WinNonlin计算机程 序来分析处理,得到猪静注盐酸多西环素注射液的主要药物 动力学参数。结果表明,肌注10%和20%盐酸多西环素注射液 后吸收迅速,t1/2β延长,给药后72 h仍能保持有效血药浓 度(Effective plasma concentration)。翟克影等[21]对 盐酸多西环素进行药动学研究表明,其药物时间曲线符合二 室模型,以10 mg/kg体重的剂量单次口服给药后,其药物在 体内吸收迅速,分布广泛,并且达到明显的抑菌效果。王金 花等[22]采用单剂量肌肉注射盐酸多西环素注射液的试验 证明,盐酸多西环素在不同动物中药物动力学参数差异性很 大,而在猪体内吸收很完全,药物停留时间也长。

3.3 盐酸多西环素在其他动物体内的药物动力学研究 沈巍[23]选用12只健康家兔,采用随机交叉设计试验分 别进行单剂量静注和肌注盐酸多西环素注射液,研究其在兔 体内的药动学,结果表明,盐酸多西环素注射液在健康家兔 体内吸收缓慢,消除半衰期长,生物利用度低,吸收不完全。

Castro等[24]报道盐酸多西环素在山羊体内的最大血药浓 度(Cmax)为(2.130±0.950) μg/mL,达峰时间(Tmax) 为(3.595±3.348) h;
Abd Ei-aty等[25]报道盐酸多西环 素注射液对山羊采用单次静脉注射5 mg/kg时,呈现出无吸 收二室开放模型特点。

4 生物转化与排泄盐酸多西环素在动物体内的代谢产物主要有 4-epi-doxycycline(4号位盐酸多西环素异构体)和 6-epi-doxycycline(6号位盐酸多西环素异构体)[26]。

Croubels等[27]通过测定盐酸多西环素和 4-epi-doxycycline在火鸡肝脏和肌肉组织中的含量,检测 到4-epi-doxycycline的存在。肾功能损害患者应用本品时, 肠道作为了主要的排泄途径,其药物在体内并无明显的积聚 现象,所以对于肾功能损害患者治疗相对很安全。

5 多西环素的临床应用 盐酸多西环素的广谱抑菌药理效用特征使其成为临床 上的常用药物。目前,临床上主要用于预防和治疗动物因敏 感菌和支原体等引起的疾病,如猪喘气病、仔猪黄白痢、鸡 慢性呼吸道疾病、鸭大肠杆菌病等。

王斯帆等[28]将诊断为猪喘气病的150头病猪随机分组 选用恩诺沙星注射液为阳性药物对照,以高、中、低三个不 同剂量给予盐酸多西环素长效注射液设为试验治疗组进行 临床药效学试验,结果表明,高剂量盐酸多西环素长效注射 液对猪喘气病疗效显著。临床实践中治疗猪喘气病肌肉注射 推荐剂量为10 mg/kg,间隔1 d给药,连续给药2~3次效果 明显。王光娥等[29]用盐酸多西环素注射剂和盐酸多西环素 片治疗仔猪白痢的临床疗效试验,结果表明,盐酸多西环素 注射剂对于仔猪白痢疗效明显高于盐酸多西环素片。张军凤 等[30]曾报道用盐酸多西环素冻干粉稀释液按照0.2 mL/kg体重肌注治疗猪附红细胞体病及其混合感染,连续用药3 d, 病情得到很好的控制。张丽明等[31]报道复方盐酸多西环素 可溶性粉15 mg/L混饮治疗鸡白痢,连用5 d,效果显著。

实际生产中,盐酸多西环素在治疗临床感染性疾病应用 时一般使用粉散剂、冻干粉和注射剂,但由于猪的嗅觉、味 觉均非常敏捷,加之猪有嗜甜的特性[32],因此,凡是具有 刺激性气味的盐酸多西环素粉散剂等直接投喂时,即使是食 欲旺盛的健康猪也表现出极其敏感的反应和拒食的行为,猪 对药物的依从性极差,药物难以被猪采食,这就难以保证药 物在机体中达到有效药物浓度,临床目前仍以使用注射剂和 冻干粉以注射给药的方式为主防治动物疾病。

盐酸多西环素属于强酸性溶液,肌肉注射可造成局部刺 激性过大,同时盐酸多西环素水溶液的稳定性差,易被氧化, 注射给药难以用在大面积群体发病后的治疗等都限制了盐 酸多西环素的临床使用。为此,在口服给药能保证其确切临 床疗效的基础上,在保证其特有的理化性质、药理学特征的 同时,开发临床上乐于使用、方便群体给药且疗效确切的新 型口服制剂已成为当前集约化养殖业发展的必然趋势。

6 血样中盐酸多西环素含量的检测方法 为了对盐酸多西环素的质量进行控制,评价药物的使用 效果,保证药物的安全使用,准确、灵敏且专属性强和快速, 可实现自动化、智能化的对盐酸多西环素药物的分析测定方 法的建立和使用就显得尤为必要。目前已报道的盐酸多西环素测定方法有微生物法[33-36]、分光光度法[37,38]和色 谱法[39]等。微生物法优点在于样品处理简单,检测环境要 求不高,在非实验室环境中就可进行大批量的检测,同样可 以获得较高的灵敏度和回收率,但该方法缺乏专属性和准确 性。分光光度法的灵敏度高,但基质干扰现象是很大的缺点。

色谱法则检测快速、准确度和灵敏度高且专属性强。

随着科学技术的进一步发展,其检测手段要求更加精密、 简单、准确,自动化和智能化的分析方法逐渐建立起来。但 就盐酸多西环素来说,目前HPLC已成为我国现行的法定的药 品质量标准体系包括中华人民共和国药典、中华人民共和国 兽药典、国家药品监督管理局药品标准、农业部部颁兽药标 准、各省市(自治区、直辖市)药品标准(即习称的“三级 标准”体系)以及国际药典(The International Pharmacopoeia,Ph. Int)和地区与国家药典,如美国药典 与美国国家处方集(The United States Pharmacopoeia and The National Formulary,USP30-NF25)、英国药典[British Pharmacopoeia,BP(2007)]等核准的实验室中测定盐酸多 西环素含量及其在生物样品中含量的首选方法,其良好的特 异性、敏感性、重现性及较宽的线性范围表现深受肯定。

7 多西环素的不良反应 盐酸多西环素的不良反应主要表现为:①局部刺激。尤 其以其盐酸盐制剂表现最为明显。②易引起二重感染。正常 的成年草食动物胃肠道内存在大量的微生物群和原生动物群,大剂量或长期经胃肠道口服盐酸多西环素会对敏感菌形 成抑制作用,耐药菌选择性富集,最终导致肠道内菌群失调, 以致二重感染发生。对草食动物还可引起前胃功能失调。马 属动物静脉注射可引发心律不齐、腹泻、虚脱等症状,甚至 导致动物死亡。③消化道损伤。根据方宝霞等[40]检索 PubMed数据库,1994~2005年之间即收集到17例盐酸多西环 素致消化道损伤与胃溃疡病例发生的报道。④肾损伤。李松 杨等[41]报道了1例因腹泻服盐酸多西环素3 g,服药10 min 后即出现恶心、上腹不适等症状,最后被确诊为药物性肾损 伤,经治疗后痊愈。

8 小结 综上所述,多西环素抗菌谱广,抗菌效力强,吸收后体 内分布广,组织渗透性良好,药物与血浆蛋白结合率高,体 内维持药效时间长。兽医临床上常用于防治畜禽的呼吸道、 消化道、泌尿道等细菌的感染。近来多西环素抑制间质金属 蛋白酶(MMPs)的研究和多西环素药物新剂型研究成为热点。

这些必将推动多西环素在兽医临床上有更加广泛的应用。

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